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Jun 02, 2023

L'acide mycophénolique protège directement les podocytes en préservant le cytosquelette d'actine et en augmentant la survie cellulaire

Scientific Reports volume 13, Numéro d'article : 4281 (2023) Citer cet article 749 Accès 1 Détails d'Altmetric Metrics Le mycophénolate mofétil (MMF) joue un rôle établi en tant qu'agent thérapeutique dans

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 4281 (2023) Citer cet article

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Le mycophénolate mofétil (MMF) joue un rôle établi en tant qu'agent thérapeutique dans le syndrome néphrotique de l'enfant. Bien qu’il ait été démontré que d’autres immunosuppresseurs affectent positivement les podocytes, les effets directs du MMF sur les podocytes restent largement inconnus. La présente étude examine les effets du composant actif de l'acide mycophénolique (MPA) du MMF sur le transcriptome des podocytes et étudie sa signification biologique. Nous avons effectué des analyses transcriptomiques sur des podocytes murins en culture exposés au MPA afin de générer des hypothèses sur les effets du MPA spécifiques aux podocytes. En conséquence, nous avons analysé plus en détail les effets biologiques du MPA sur la morphologie du cytosquelette d'actine après traitement à la sérumalbumine bovine (BSA) par coloration par immunofluorescence, ainsi que sur la survie cellulaire après exposition au TNF-α et au cycloheximide par test au rouge neutre. Le traitement au MPA a affecté de manière significative (p ajusté <0, 05) l'expression de 351 gènes dans les podocytes. L'analyse de l'enrichissement des termes de Gene Ontology a particulièrement regroupé les termes liés à l'actine et à la mort cellulaire liée à l'inflammation. En effet, la quantification du cytosquelette d'actine des podocytes traités à la BSA a révélé une augmentation significative de l'épaisseur et du nombre de filaments d'actine après traitement au MPA. De plus, le MPA a réduit de manière significative la mort cellulaire induite par le TNFα et le cycloheximide. Le MPA a un effet substantiel sur le transcriptome des podocytes in vitro, notamment sur les groupes fonctionnels liés aux mécanismes non dépendants des cellules immunitaires. Cela pourrait fournir une base moléculaire aux effets bénéfiques directs du MPA sur l’intégrité structurelle et la survie des podocytes dans des conditions pro-inflammatoires.

L'acide mycophénolique (MPA) est le composant actif du promédicament mycophénolate mofétil (MMF). Le MPA agit comme un inhibiteur hautement sélectif et puissant de l’inosine-5′-monophosphate déshydrogénase (IMPDH), conduisant à un épuisement du pool de guanosine triphosphate (GTP) et de désoxy GTP1,2. Il a été démontré que le MPA se lie à l'isoforme de type II de l'IMPDH, exprimée dans les lymphocytes B et T activés, avec une affinité cinq fois supérieure à l'isoforme de type I exprimée de manière constitutive, conduisant à un blocage efficace de la prolifération des lymphocytes tout en n'ayant qu'un effet mineur. effets sur la multiplication d’autres types de cellules3,4. Ce mécanisme d'action, qui se traduit par un profil de risque indésirable relativement faible, a conduit à une large utilisation du MMF dans le domaine de la transplantation d'organes, où il est apparu comme un médicament efficace pour la prévention du rejet aigu, entre autres, des allogreffes rénales5. De plus, le MMF joue un rôle essentiel dans le traitement du lupus érythémateux systémique, en particulier chez les patients présentant des manifestations d'organes solides, telles que la néphrite lupique6. Le MMF est également recommandé comme agent d'épargne des glucocorticoïdes pour le syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes dans le guide de pratique clinique KDIGO 2021 récemment publié pour la prise en charge des maladies glomérulaires7. Son utilisation dans le traitement de la cause la plus répandue de maladie glomérulaire chez les enfants, le syndrome néphrotique idiopathique (INS), est en constante expansion8. Malgré des recherches approfondies, le mécanisme pathologique de l'INS n'a pas encore été entièrement élucidé. Traditionnellement, l'INS a été considérée comme une maladie dérivée des lymphocytes T, mais le traitement réussi avec l'anticorps anti-CD20 rituximab a modifié ce point de vue9,10,11,12. Il est important de noter qu’il existe de plus en plus de preuves du rôle central des podocytes dans la pathogenèse de l’INS. Les podocytes sont des cellules terminalement différenciées, dont les processus du pied (FP) s'interdigisent avec ceux des podocytes voisins. Cette connexion constitue la couche externe de la barrière de filtration glomérulaire, le diaphragme à fente (SD)13. Au cours de la maladie, le cytosquelette d'actine subit des changements dynamiques, induisant ainsi l'effacement de la FP, ce qui entraîne une réduction de la force de compression sur la membrane glomérulaire et, par conséquent, une perte d'albumine et d'autres protéines dans l'urine. D'autres immunosuppresseurs utilisés dans le traitement de l'INS, tels que les glucocorticoïdes, la cyclosporine A et le rituximab, affectent positivement le cytosquelette d'actine des podocytes dans le cadre de leur effet antiprotéinurique17,18,19. Les recherches sur l’effet du MPA sur les cellules rénales sont rares. Dans des expériences in vitro et in vivo, il a été démontré que le MPA inhibe la prolifération des cellules mésangiales, via l'épuisement du pool de guanosine20,21. En ce qui concerne les podocytes, le MPA a montré un effet conservateur sur l’expression de la néphrine dans les modèles de néphrite et de diabète sucré induits par l’adriamycine22,23. Dans ce dernier modèle, le MPA a pu réduire l’apoptose des podocytes grâce à une réduction des niveaux de protéine Bax et de caspase-3 clivée (CC3). L'analyse transcriptomique des reins murins dans un modèle de néphrite lupique a montré une augmentation des termes associés à l'actine après un traitement par MMF24. Dans la même étude, le MMF a réduit l’activation de Rac1 des podocytes en culture par rapport aux témoins. Pour améliorer notre compréhension de l'effet du MPA sur les podocytes, nous avons été invités à approfondir nos recherches sur les réponses directes à médiation cellulaire non immunitaire par lesquelles le MPA pourrait affecter favorablement ces cellules. Nous avons donc effectué une analyse transcriptomique des podocytes traités au MPA, suivie d'une étude de l'impact fonctionnel des modifications découvertes dans les niveaux d'ARNm.